药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄是一个 连续变化的动态过程。普通制剂中药物被体内吸收 后，血药浓度容易发生波动起伏，出现所谓“峰 谷”现象；当血药浓度达高峰时，有可能引发某些 毒副作用；而当其处于低谷时，亦可能低于有效浓 度。因此，研究和开发新型药物输送和控释载体材 料，对于临床医疗水平的提高具有重要意义。
载药聚合物微胶囊是近年发展起来的一类现代药物新剂型，利用其对特定器官、组织的靶向性和 对药物的缓释性，可有效地降低药物的毒副作用并 提高药物的生物利用度，而借助共价交联、溶剂挥 发、相分离和乳化法等合成技术则可制备出各种微 胶囊。目前，该类药物载体的研究和发展主要集中 在以下方面[2’3]:①优选聚合物原材料，使之具有 优良的生物相容性，最好是释放药物后能在体内完 全生物降解，且聚合物及降解产物对人体均无毒副 作用；②探索新的制备技术，在提高药物包埋率的 同时最大限度地保留药物特别是多肽、蛋白类药物 的完整性和活性；③载药微胶囊进行表面修饰， 以期增强药物的包封和运载性能、提高与生物表面 相互作用的敏锐性。
瓜尔胶（guar gum).是一类分子结构类似于纤 维素的天然聚多糖，具有来源丰富、可生物降解和 生物相容性好等优点，主要由|3 (1—4)键连接的 聚-认吡喃甘露糖主链和以a (1—6)键连接的 吡喃半乳糖支链构成，其中甘露糖与半乳糖的摩尔
比约为2:1，相对分子质量约为20万~ 30万[4]。 目前，该类天然高分子主要改性用作工业用增稠 剂、纸张增强剂、纺织助剂和油田处理剂，很少研 究涉及用作药物控释载体W。在本工作中，首次选 用阳离子瓜尔胶为主要原料，利用该种多糖衍生物 在三聚磷酸纳溶液中的离子凝胶化反应，在避免高 温、有机溶剂及其它苛刻条件下制得经聚乙二醇表 面修饰或未经修饰的可降解瓜尔胶载药微胶囊。本 文主要报道聚乙二醇修饰对瓜尔胶微胶囊载药性能 的影响。
1实验部分
1.1原料与试剂
阳离子瓜尔胶：美国ECONOMY化学公司产 品，商品代号为ECOPOL^14S，其分子结构如图1 所示；三聚磷酸钠：分析纯，天津市科密欧化学试 剂开发中心；聚乙二醇（PEG):相对分子质量为 10 000,上海化学试剂公司（进口分装）；考马斯亮 蓝G250:上海伯奥生物科技有限公司（进口分 装）；牛血清蛋白（BSA):进口分装；阿司匹林 (乙酰水杨酸）：AlfaAesar 产品；乙醇95%、无水 乙醇、NaOH，磷酸：分析纯，广州化学试剂厂； 憐酸：郑州市德众化学试剂厂。
1.2微胶囊制备
取20 mL的阳离子瓜尔胶溶液（w= 0.5%)稀
释至194 mL，室温搅拌下缓慢滴加60 mL的三聚磷 酸钠水溶液（10 mg/mL),即得瓜尔胶微胶囊悬浮 液。离心，收集沉淀，冷冻干燥得瓜尔胶微胶囊。 在滴加三聚磷酸钠溶液之前，在阳离子瓜尔胶溶液 中加入8 mL浓度为10 mg/mL的PEG溶液，重复上 述过程即得经PEG修饰的瓜尔胶微胶囊。
1.3微胶囊形貌观察
用胶头滴管取少量未经修饰的和经PEG修饰 的瓜尔胶微胶囊悬浮液至载玻片上，干燥后真空镀 白金，然后在日本Hitachi公司S-520扫描电子显微 镜下观察微胶囊表面形态和粒径大小。
药物负载及性能分析
相应于未经修饰的和经PEG修饰的瓜尔胶微 胶囊制备条件，往初始瓜尔胶溶液体系中分别加人 所需浓度的牛血清蛋白和阿司匹林，制得相应的载 药瓜尔胶微胶囊样品液。然后将样品液在室温下高 速离心5 min,取其上清液分别测定游离药物浓度， 再按下面式子计算微胶囊对药物的负载百分率和载 药百分率：
药物初始质量-游离药物质量 负载百分率(EP)=药物总质量x 100%
药物初始质量-游离药物质量inft~ 载药百分率(LP)=微胶赛质量Xl〇〇%
1.5测定牛血清蛋白含置标准曲线的绘制
称取100 mg考马斯亮蓝G250,溶于50 mL卩= 95%的乙醇溶液中，并与100 mL P = 85%磷酸混 合，加水至1 000 mL,制得考马斯亮蓝显色液；在 1 - 11号锥形瓶中依次加人0.5 mg/mL的牛血清蛋 白水溶液0, 10, 20,…，100汕，并依次加人蒸馏 水定容为100 /xL，再分别加人5 mL上述显色液， 充分振荡均匀，以1号锥瓶内的混合液为参比，采 用可见分光光度计在2 ~ 15 min内分别测定2 - 11 号锥瓶内混合液在595 nm处的光透过率（T)，然后 以蛋白质浓度（CBSA)为横坐标，r为纵坐标，得 到如图2所示的标准曲线图。
1.6测定阿司匹林含置标准曲线的绘制
准确称取适量阿司匹林标样，用无水乙醇溶解 并稀释，制成〇.〇〇 ~ 40.00 mg/L的溶液，在波长A 为296 nm处测定体系的光透过率（D ,然后以阿司 匹林浓度Masptrin))为横坐标，T为纵坐标，得到 如图3所示的标准曲线图。
2结果与讨论
2.1电镜照片观察
图4a、b给出了不同放大倍数下经PEG修饰后 的瓜尔胶微胶囊SEM图，从中看出修饰后的微胶 囊表现出近似球形的表面形态，且图中微胶囊的粒 径小于10/imi。图4c给出了与图4b放大倍数相同 的未经修饰瓜尔胶微胶囊SEM图，发现未经修饰 的微胶囊有相对较小的粒径，且其表面相对光滑， 而修饰后的瓜尔胶微胶囊（图4b)外表较模糊， 好象包裹上一层结构相对疏松的“外壳”，这在一 定程度上说明PEG分子链已黏附在瓜尔胶微胶囊 表面。究其原因，可能是由于瓜尔胶与PEG分子 之间发生了氢键相互作用。Calvo等[6]曾用聚氧化 乙烯改性壳聚糖微粒表面，亦观察到微粒粒径增 大、表面结构疏松化的类似现象。
阿司匹林两种模型药物的负载和载药百分率。与 CT微胶囊相比，GTP微胶囊对考察的BSA和阿司 匹林两种药物均有增大的负载百分率：如对0.10 mg/mL的BSA药物，微胶囊的负载百分率可由修饰 前的84.8%提高到修饰后的99.5%;而对0.020 mg/mL的阿司匹林药物，微囊的负载百分率可由修 饰前的32.0%提高到修饰后的51.0%;不仅如此， 微胶囊相应的载药百分率亦有不同程度的提高。这 表明采用亲水性PEG修饰瓜尔胶微胶囊可以提高 其对药物的负载和载药百分率，其原因可能是黏附 在瓜尔胶微胶囊表面的PEG链对体系中BSA或阿 司匹林产生吸附作用所致。由于BSA大分子链中 含有大量氨基和羧基、阿司匹林分子中含有酚羟基 和甲酸基，因此它们均有可能与PEG分子之间产 生不同程度的氢键相互作用。王向涛等[7]曾探讨了 PEG修饰脂质体对阿霉素载药量的影响，发现借助 阿霉素的羟基或氨基与PEG链上氧原子之间的氢 键作用可使其包封率从原来的50%提高至98%。 另外，Yeh等[8]曾用PEG修饰可降解乙交酯和丙交 酯的无规共聚物（PLGA)微粒，其结果使卵清蛋 白的负载百分率从修饰前的10%以下增加至修饰 后的50%以上cp事实上，作为一种生物相容性好 且无毒副作用的非离子型高聚物，PEG常用来修饰 用作药物缓释体系的PLGA微球，以解决单一 PLGA微粒负载蛋白药物过低的难题[9]。与这些文 献工作相比，本文报道的经PEG修饰的可降解瓜 尔胶微胶囊对模型蛋白药物有更好的负载效果，在 考察的实验条件下其负载百分率可高达90%以上 (见图5),而且制备条件温和、原材料来源丰富。 另外由图5、6比较发现，微胶囊对BSA的负载和 载药百分率均高于对阿司匹林的负载和载药百分 率，这主要是由于BSA的亲水性好于阿司匹林所 致。
此外，从图5、6还可看出，药物的初始浓度
对PEG的修饰改性有一定的影响：当BSA初始浓 度从0.10 mg/mL增至0.25 mg/mL时，其负载百分 率有一定程度的下降；而当阿司匹林初始浓度从 0.02 mg/mL增至0.10 mg/mL时，其负载百分率先 增加后下降。这似乎表明药物的初始浓度对于考察 的改性瓜尔胶微胶囊有一最佳值。有关这方面及其 药物控释方面的深入研究，我们将另文报导。